Hemostase �C MEDSEM3A - H?st 2005 �C Universitetet i Oslo

MEDSEM3A - H?st 2005

Fysiologiske koagulasjonsinhibitorer

For at koagulasjonssystemet ikke skal løpe løpsk og forårsake tromboser, må det være under kontroll av koagulasjonsfaktor-inhibitorer eller -hemmere. De viktigste er

1) TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)
2) Antitrombin
3) Protein C/S systemet

1) TFPI-systemet

Figuren til venstre viser :
TFPI er et protein som syntetiseres i lever og i endotel. En del av TFPI - poolen sitter adsorbert til endotelets luminale utside. Det har evnen til å danne et kompleks med FXa og kan inhiberer TF-FVIIa-komplekset ved å danne et nytt,
ternært, inaktivt kompleks. Altså en effekt som passer godt til navnet "Tissue Factor Pathway Inhibitor"
("Ternært" betyr at det inngår fiRe komponenter).

2) Anti-trombin-systemet

I figuren til venstre (1) ser man at trombin og antitrombin er inkongruente og passer dårlig til hverandre.
I nærvær av
heparin eller heparansulfat (grønne piler) (2)(det siste fins på utsiden av endotel) blir imidlertid antitrombin molekylet konformasjonsendret slik at det passer som nøkkel til lås med trombinet. Trombin og antitrombin danner nå et kovalent kompleks (3) hvor trombinet er inaktivt. FXa, FIXa, VIIa inhiberes også av antitrombin på samme måte. Heparin/heparansulfat øker hastigheten i kompleksdannelsen mellom antitrombin og de aktiverte koagulasjonsfaktorene 2-3000x.
En av 5000 har hereditær antitrombinmangel. Disse har uttalt venøs trombosetendens.
Jfr. behandling av trombose med heparin

3) Protein C/Protein S systemet

Figur 14 viser Protein C/Protein S -systemet av inhibitorer. Som overskriften antyder, har trombin både evnen til koagulasjon og antikoagulasjon. Trombinet dannes som et resultat av aktivering av ytre og indre system og kan omdanne fibrinogen til fibrin. Men trombin kan også bindes til endotelets overflate via et membranprotein som kalles thrombomodulin. Det mister da evnen til å danne fibrin, men får evnen til å aktivere Protein C (et K-vitamin-avhengig zymogen) til aktivert protein C (APC), Sammen med det K-vitamin-avhengige Protein S som kofaktor vil APC proteolysere og dermed inaktivere FVa og FVIIIa; trombinet får altså en antikoagulant effekt. Jfr negativ tilbakekobling (feedback) i andre systemer.
Ca 7% av den norske befolkning har en FV som er annerledes enn resten av befolkningen. Den skyldes en punktmutasjon (Q506A) som vanskeligere lar seg inaktivere; dette fører til at de som har denne punkt-mutante formen av FV har en øket trombosetendens. Denne er særlig uttalt hvis man er homozygot bærer av punktmutasjonen (ca 0.3% av befolkningen)