Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC)
Den normale hemostase (se også hemostaseforelesningene)
Ved karveggskade festes blodplater til skadestedet (adhesjon). Adhesjonen får blodplatene til å frigjøre en rekke prokoagulante stoffer (release reaction, sekresjon). Deretter skjer en plate-til-plate adhesjon (aggregasjon) som resulterer i en hemostatisk plateplugg. Blodplatemembranen hos ikke-aktiverte blodplater består som membranen hos alle andre celler av et dobbelt lipid lag (inner and outer lipid leaflet). Fordelingen av fosfolipider i indre og ytre lag er asymmetrisk slik at negativt ladet fostatidylserin befinner seg i indre lag. Asymmetrien opprettholdes av et enzym, en ATP-avhengig translokase. Når blodplater adhererer og aggregerer, inhiberes translokasen, lipid-asymmetrien i platemembranen brytes, og fosfatidylserin bringes ut på plateoverflaten. Via Ca++-broer kan K-vitamin-avhengige koagulasjonsfaktorer feste seg til platepluggen og danne trombin. Resultatet blir en fibrin -forsterket plateplugg eller et hemostatisk koagel. Som svar på rheologiske signaler fra karveggen i det skadede kar og fra koagelet selv, blir karveggsaktivator (tissue-type plasminogen activator, =t-PA) frigjort fra endotelet i skadeområdet. t-PA er et enzym som danner et ternært kompleks med plasminogen og det koagel-lokaliserte fibrin. Dermed dannes enzymet plasmin som spalter det polymere fibrinet til løselige FibrinDegradasjonsProdukter eller FDP (hvorav D-dimer er ett av disse, se hemostaseforelesningene), koagelet slipes ned og sirkulasjonen gjenopprettes. Effektive inhibitorer til t-PA (PAI-1) og plasmin (a2-antiplasmin) medvirker til at fibrinolysen blir avpasset i forhold til reparasjonsprosessene på skadestedet i karveggen.
Ved Disseminert Intravaskulær Koagulasjon(= DIC) mister hemostasen og fibrinolysen sin lokale mål og retning. Basis for DIC er således dannelsen av trombin i det sirkulerende blod.
Årsakene til utløsning av DIC er komplekse og lite kjent, men DIC er alltid assosiert med en (som regel) alvorlig grunnsykdom, og sees aldri som en primær sykdom.
Symptomene ved DIC (i tillegg til de symptomer som skyldes grunnlidelsen dvs den utløsende årsak) er ofte preget av pre-sjokk, sjokk, og en forvirrende blanding av pågående generell koagulasjon (mikrotrombosering i nyrenes, leverens, hjernens og lungenes karsenger med varierende organutfall) og generell fibrinolyse (blødning fra: naturlige åpninger, punksjonsåpninger, ferske suturer, hudkapillærer (petekkier, ekkymoser)). I en del tilfeller vil klinikken preges overveiende av koagulasjon med organutfall (kreatininstigning, pO2-fall), i andre er det den generelle blødningstendens som dominerer bildet, mens det vanlige er samtidig koagulasjon/fibrinolyse.
Biokjemi/patofysiologi
Det primære substrat for enzymet trombin er fibrinogen, som omdannes til des-AA fibrin monomer (også kalt Fibrin I) under avspaltning av Fibrinopeptid A.(=FPA, se fig.1). Monomerene polymeriserer deretter til en fibrin polymer (se hemostaseforelesningene). Fibrinpolymerene adsorberer t-PA (tissue plasminogen activator, vevsaktivator, karveggsaktivator), noe som forsterker t-PA's evne til omdannelse av plasminogen til plasmin i betydelig grad. Fibrinmolekylene som utgjør polymerene, vil deretter enten omdannes av trombin til såkalt des-AABB fibrin (også kalt Fibrin II) ved avspaltning av Fibrinopeptid B (=FPB, se fig.1) eller påvirkes av plasmin som frigjør peptidet Bß1-42.
Ved DIC finner man derfor høye verdier av Fibrinopeptid A og Bß1-42. Fibrinpolymerer hvor Bß1-42 er fjernet, danner svake koagler, som er lett nedbrytbare av fortsatt plasminpåvirkning, noe som forklarer at man sjelden finner makro- eller mikrotromber ved autopsi av pasienter med kompensert DIC.
Den videre plasminnedbrytning av fibrinet fører til dannelsen av ikke-koagulerbare spaltningsprodukter (fdp), som derfor er et viktig parameter ved DIC, når de påvises i plasma (D-dimer).
Fibrinogen har vanligvis en halvlevetid på 4 døgn i plasma og man regner med at trombinomdannelse av fibrinogen til fibrin under fysiologiske forhold bare svarer for 2% av den totale fibrinogenkatabolisme. Fibrinogen er dessuten et akuttfase protein og syntesehastigheten kan økes opp til 10x.
Siden fibrin som dannes i sirkulerende blod har en meget kort halvlevetid (sannsynligvis mindre enn 2-4 min) og fibrinnedbrytningsproduktene (fdp) også kataboliseres meget hurtigere enn fibrinogen, medfører dette at selv ved normale fibrinogenverdier hos DIC-pasienter, må svære mengder av fibrinogen undergå kontinuerlig proteolyse av trombin/plasmin.
Trombin vil via protein C-systemet inaktivere FVa og FVIIIa noe som fører til nedsatt aktivitet av disse faktorer.
Trombin vil også aggregere trombocytter, og forårsake økt plate-forbruk og trombocytopeni.
Eksperimentell DIC
Hurtig injeksjon av trombin i en stor vene hos laboratoriedyr resulterer i venetrombose, men ingen DIC-utvikling, sannsynligvis fordi det meste av trombinet blir fanget i tromben . Langsom, kontinuerlig trombininfusjon derimot gir hypofibrinogenemi, men vanligvis ingen tromboser (av og til i små kar i nyrer og binyrer). Leverens RES synes å være hovedansvarlig for fjernelse av de aktiverte koagulasjonsprodukter, idet undertrykkelse av dette system fører til øket tendens til DIC-utvikling. Likeledes fører inhibisjon av fibrinolyse (f.ex med cyclokapron) til organtromboser. Videre ser man fall i FV og FVIII og dessuten trombocytopeni og hemolyse.
Hvis man forut for trombininfusjonen hepariniserer dyret uteblir alle disse tegnene på DIC som beskrevet over.
Endotoksininfusjon kan også fremkalle eksperimentell DIC. Det er interessant å merke seg at DIC-utviklingen uteblir hvis dyret gjøres granulocytopent på forhånd, og at DIC kan utløses hvis dyr blir infundert med leukocyttekstrakt fra andre endotoksininfunderte dyr. Det er dessuten vist at både monocytter såvel som endotel kan danne vevstromboplastin etter stimulering med endotoksin, noe som kan forklare den sterke tendens til alvorlig DIC som sees ved Gram-negativ sepsis. Hvis dyret får tilførsel av protein S eller aktivert protein C overlever dyret endotoksininjeksjoner i en mengde som ellers gir fatal utgang.
Laboratorieverdier ved DIC
I forbindelse med diagnosen/behandlingen av DIC og bruk av laboratorieverdier er en dialog mellom terapeut og koagulasjonist nødvendig for at riktig diagnose og behandling kan iverksettes.
Testene (1-4 nedenfor) er enkle å utføre og viktige for DIC-diagnose og behandling og er tilgjengelige ved alle sykehus.
1. Fibrinogenkonsentrasjonen er enkel å måle a.m.Clauss.. Den er klassisk lav (<1 g/l el. 3uM/l), men kan være normal eller til og med forhøyet hvis fibrinogenkatabolismen er mindre enn syntesehastigheten.
2. Platetelling er enkelt å utføre, enten manuelt eller ved en maskinell trombocytteller.
3. Løselig fibrin i plasma er enkelt å påvise ved etanol gel test a.m.Godal og Abildgaard, og tilstedeværelsen av løselig fibrin er et klart tegn på at trombin omdanner fibrinogen til des-AA fibrin (se fig.1)
4. Fibrinnedbrytningsprodukter som ikke er koagulerbare, er enkle å måle som D-dimer i plasma, og er et uttrykk for at det fibrinolytiske system er aktivert pga at det er dannet fibrin i mengder utover det som normalt skal dannes ved fysiologisk hemostase (=såkalt hemostatisk fibrin).
Øvrige tester
1.Globale koagulasjonstester på det eksterne (NT, INR) eller det interne (Cephotest) koagulasjonssystem er enkle å gjøre, og vil vise varierende grad av utfall, i fra lett aktivering (lav INR og kort Cephotest), til betydelig forbrukspreg (høy INR, forlenget Cephotest). Pga den store variasjonen er de ikke velegnet til å brukes alene for å skjønne på graden av DIC. NT(INR) og Cephotest er dog verdifulle når det gjelder å bedømme utviklingen av DIC og effekten av innsatt terapi.
2.Antitrombinbestemmelse. Konsentrasjonen av antitrombin faller ved alvorlig DIC, men resultatet av testen må sies å være sekundær til de ovennevnte tester. Det er dessuten få sykehus som har metoden på "øyeblikkelig hjelp-basis"
pO2 er ofte lav ved kompromittert mikrosirkulasjon i lungen, mens Astrup-status forøvrig er normal!, eller viser en lett grad av ukompensert respiratorisk alkalose pga hyperventilering
pO2-måling er derfor nyttig i å bedømme grad av mikrotrombosering og organutfall, sammen med kreatinin.
