Noen av de mest sjeldne og alvorlige genetiske sykdommene med bare én genfeil er noe som kalles for prim?re immunsviktsykdommer. Dette er sykdommer der beinmargen danner feil type blodceller og immunceller.
Tilstanden arter seg ulikt fra person til person. Mange blir utsatt for alvorlige og sjeldne infeksjoner. Noen f?r autoimmune sykdommer, slik som kronisk tarmbetennelse, og noen f?r ulike typer kreft i blodet eller i andre organer. De kan med andre ord f? mange ulike sykdom - mer. Det gj?r det ikke akkurat lett for allmennlegene.
– Det store problemet er at det ofte er vanskelig ? oppdage sykdommen. Da er faren stor for at pasienten ikke blir optimalt behandlet. Den samme genfeilen kan f?re til ulike symptomer hos ulike mennesker. S? selv om to personer med denne tilstanden blir syke, kan sykdommen likevel se forskjellig ut, forteller lege og forsker Emma Maria Haapaniemi p? Norsk senter for molekyl?rmedisin ved Universitetet i Oslo.
Symptomene er diffuse og kan ligne p? andre sykdommer.
– Det kan ta ti ?r med ulike tester f?r legene vet hva som feiler dem. Imens blir pasientene sakte d?rligere.
Ikke alle fanges opp
If?lge Norsk Helseinformatikk lider 600 personer i landet av disse sjeldne sykdommene. Selv om samfunnet de siste fem ?rene har screenet alle nyf?dte for prim?re immunsviktsykdommer, blir ikke alle fanget opp.
– Det finnes dessverre genetiske immunsykdommer som ikke blir fanget opp i screeningen. De fleste er dessuten f?dt f?r screeningen startet for fem ?r siden. Det betyr at vi har mange tilfeller som enn? ikke er oppdaget.
Uheldigvis er det enda et problem. Dagens diagnostikk har sine begrensninger, selv om sykehusene allerede i dag har avanserte sekvenseringsteknikker som kan pl?ye gjennom hele arvemassen.
– Hvis legen f?r inn en pasient med en immunologisk sykdom som kan skyldes en genfeil, er sannsynligheten for ? finne genfeilen med dagens teknikk bare 30 til 40 prosent. Det betyr:
– I 60 til 70 prosent av unders?kelsene finner vi ingenting.
Forklaringen er todelt.
Genfeilen kan ha kommet inn litt senere i livet. Da finnes ikke genfeilen i alle cellene, men bare i noen av dem. Hvis legen tar en blodpr?ve, er det derfor ikke sikkert at akkurat de cellene som har genfeil, plukkes opp.
– Det kan ogs? tenkes at sykdommen enn? ikke er oppdaget.
Takket v?re moderne gensekvensering avsl?rer medisinerne en ny sykdom i m?neden.
– Det er mange genfeil som dagens teknikk er for d?rlig til ? finne. Dessuten er det mange genfeil som vi fortsatt ikke kjenner til, eller som vi enn? ikke har koblet til immunsykdommer.
CRISPR
Det er her forskningen til Emma Maria Haapaniemi kommer inn. 澳门葡京手机版app下载sgruppen hennes, Haapaniemi-gruppen, jakter p? bedre behandlingsformer for sjeldne immunsykdommer, og da er det snakk om b?de kjente immunsviktsykdommer og immunologiske tilstander med ukjent opprinnelse.
For bedre ? forst? og behandle disse sykdommene har Emma Maria Haapaniemi tatt i bruk en sv?rt moderne genredigeringsteknikk som kalles for CRISPR.
– Diagnostikk og behandling er ikke rett frem, men mulighetene er store. Vi ?nsker ? bruke CRISPR til ? behandle alle pasienter med immunsviktsykdommer.
Du kan like godt l?re deg det betagende og tungegymnastikk-krevende ordet CRISPR med en gang. Det vil i l?pet av kort tid bli allemannseie. Med CRISPR er det mulig ? klippe og lime inn gener. Eller for ? si det med andre ord: Ved ? endre p? sm? biter i genene er det mulig ? manipulere og endre p? arvematerialet v?rt.
Den store fordelen med CRISPR er at denne metoden er b?de enklere og billigere ? bruke enn andre genteknologiske metoder.
Klippe genomet p? rett sted
Emma Maria Haapaniemi bruker et spesielt system i CRISPR, et system som kalles for CRISPR-Cas9. Dette systemet er inspirert av en streptokokkbakterie som f?rer til halsbetennelse. Streptokokkbakterien kutter opp og ?delegger DNA-et fra virusene som infiserer den. Teknikken CRISPR-Cas9 er tilpasset oss mennesker og fungerer som en saks for ? fjerne helt bestemte omr?der i genomet. Samtidig er det viktig ? passe p? at saksen ikke klipper bort de andre delene av genomet. For ? v?re helt sikker p? at saksen fungerer som den skal, er det n?dvendig med omfattende testing for hver eneste mutasjon som skal klippes bort.
Laboratoriearbeidet er forel?pig krevende.
– N?r vi f?r mer erfaring, vil testen kunne bli forholdsvis enkel.
For ? designe hvordan CRISPR-teknologien skal kunne brukes best mulig, 澳门葡京手机版app下载er Haapaniemi med professor Eivind Valen p? Institutt for informatikk ved Universitetet i Bergen. Han bruker tunge, statistiske beregninger for ? komme i m?l.
– Vi h?per at vi i fremtiden kan beregne hvordan vi kan gjennomf?re CRISPR-teknologien p? individniv?, sier Haapaniemi.
Behandlingen
Dagens behandling er krevende. I dag kan visse pasienter, f?r de f?r sykdommen, behandles med antibiotika, immunglobuliner, som spiller en sentral rolle i immunforsvaret, eller med m?lrettete behandlinger som egentlig ble utviklet for ? behandle kreft og autoimmune sykdommer. Hvis intet av dette fungerer, eller hvis pasienten lider av en av de alvorlige formene av sykdommen, m? pasienten gjennom en beinmargstransplantasjon. Dette inngrepet har dessverre sine svakheter.
– Hvis pasienten er veldig syk, er sannsynligheten lavere for at behandlingen fungerer.
Visse genfeil kan dessuten f?re til d?rlige prognoser for beinmargstransplantasjonen.
Pasienten f?r vanligvis beinmargsceller fra en donor. N?r donorcellene havner i beinmargen til pasienten, er faren stor for at pasientens egne celler st?ter dem bort. For ? unng? dette trengs det kraftig cellegift.
Haapaniemi ser for seg tre muligheter for ? gj?re behandlingen bedre i fremtiden.
Mulighet 1:
?n mulighet, if?lge Haapaniemi, er ? korrigere genfeilene i stamceller. Stamceller er generaliserte celler som via celledeling skaper alle de spesialiserte cellene kroppen trenger, slik som blodceller og immunceller. B?de blodcellene og immuncellene dannes i beinmargen fra noe som kalles for multipotente stamceller.
Ideen er ? ta stamceller fra beinmargen og korri[1]gere dem for genfeil p? laboratoriet. F?r stamcelle[1]ne settes tilbake igjen i beinmargen, f?r pasienten cellegift for ? ta knekken p? de syke stamcellene i beinmargen.
– Dette er den beste behandlingen, og det er den vi pr?ver ? f? til n?. De kliniske studiene er allerede i gang i USA for enkelte genetiske sykdommer, slik som sigdcelleanemi, en medf?dt genetisk sykdom som for?rsaker anemi. I Norge er teknikken enn? ikke i klinisk bruk.
Fordelen med denne metoden fremfor dagens beinmargstransplantasjon er at pasienten trenger mindre mengder cellegift. Det holder nemlig ? bruke kroppens egne stamceller. Da trengs det ingen stamceller fra donor.
Denne metoden har likevel en stor svakhet. Om pasienten har modifikasjoner i et bestemt gen og er disponert for kreft, kan CRISPR-behandlingen f?re til at kreften sl?r raskere ut.
Det er dessuten vanskelig ? korrigere stamceller, for korrigeringen for de fleste sykdommene m? skje akkurat n?r stamcellene deler seg. Uheldigvis deler ikke stamceller seg s? ofte.
– Vi er derfor n?dt til ? ?piske? stamcellene for at de skal dele seg. Da dukker det opp enda et par problemer.
1) N?r stamceller deler seg, utvikler de seg et steg videre til ? bli spesifikke celler.
2) Behandlerne klarer ikke ? rette opp genfeilene i alle stamcellene.
Men for ? unng? pessimisme poengterer Haapaniemi:
– For en del immunsviktsykdommer holder det ? korrigere 10 til 20 prosent av stamcellene. For disse sykdommene er det som oftest bare én type celler som er rammet. Hvis disse cellene kommer fra de manipulerte stamcellene, blir pasienten bedre.
Mulighet 2:
Den andre muligheten til Haapaniemi er ? legge CRISPR inn i blodbanen, slik at CRISPR selv korrigerer stamcellene inne i beinmargen.
– Men det tar lang tid f?r denne metoden vil kunne brukes klinisk. Metoden er krevende. Den st?rste utfordringen er ? f? CRISPR til rett sted i kroppen.
Her ser Haapaniemi for seg to muligheter: CRISPR kan fraktes til det rette stedet med enten virus eller nanopartikler.
Mulighet 3:
En tredje og mye enklere mulighet er ? glemme stamcellene og korrigere de spesialiserte cellene. Et eksempel er ? korrigere T-celler, som er en viktig del av immunforsvaret.
– Hvis pasienten f?r en alvorlig infeksjon, kan vi ta T-celler fra pasienten, endre p? dem med CRISPR og sette dem tilbake igjen.
Denne metoden er medisinsk sett den mest behagelige for pasienten. Da slipper pasienten inngrepet i beinmargen. Men – for alt handler om et men: Ved noen sykdommer vil ikke behandlingen hjelpe. Det gjelder sykdommer der flere typer celler er angrepet og det bare er mulig ? rette opp én av dem. Og dessuten: Hvis infeksjonen har vart lenge, kan T-cellene ha blitt utslitte. Da vil ikke metoden fungere s? bra likevel.
Trenger mer st?tte
Selv om Haapaniemi skulle finne en l?sning, kan hun ikke gj?re dette alene.
– Vi trenger st?tte til milj?er som forsker p? immunterapi, slik at de enkelte forskergruppene kan utfylle hverandre og sammen finne l?sninger p? de mange utfordringene. Prekliniske eksperimenter m? gjennomf?res p? mus. Laboratoriene m? dessuten skaleres opp for ? h?ndtere store mengder med pr?ver. Da trenger vi et laboratorium for ? ?ve p? denne oppskaleringen, sa hun til Apollon rett f?r 澳门葡京手机版app下载sr?det i slutten av september offentliggjorde hvem som skulle f? de nye sentrene for fremragende forskning.
Etter at dette Apollon-intervjuet ble gjennomf?rt, er Haapaniemi blitt en del av det nye senteret for fremragende forskning ?Persontilpasset immunterapi?. Senteret, som ledes av professorene Karl-Johan Malmberg og Johanna Olweus, skal videreutvikle behandlingsformen slik at den kan brukes til ? kurere immunsviktsykdommer og visse former for kreft.
– Selv om vi i gruppen min forsker p? sjeldne immunsviktsykdommer, kan teknologien v?r ogs? brukes til kreftbehandling. Poenget er at genmodifiserte immunceller ogs? kan brukes til ? angripe kreftceller.
Det nye senteret for fremragende forskning har f?tt ?konomisk st?tte i ti ?r.
– Vanligvis f?r vi st?tte bare for tre ?r om gangen. Med de ti ?rene vi har f?tt n?, har vi langt mer forutsigbarhet i forskningen v?r. Da er det mye lettere ? beholde de flinkeste forskerne, poengterer Haapaniemi.