Takket v?re dagens medisiner er hverdagen blitt bedre for de fleste leddgiktpasienter. Ved ? pr?ve ut flere medisiner kan et sted mellom 75 og 80 prosent av alle pasienter f? hjelp. For den resterende pasientgruppen er det dessverre ikke s? lett ? finne noen god behandling. Det er nettopp dette som professor Guttorm Haraldsen p? Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo har villet gj?re noe med. Han tar n? i bruk helt nye vitenskapelige metoder for ? finne en persontilpasset behandling som kanskje kan hjelpe flere pasienter med leddgikt. Det trengs.
Spiser opp beinvevet
Leddgikt er en lumsk sykdom der immunforsvaret har g?tt berserk. Eller for ? si det p? en litt penere m?te: Leddgikt skyldes at immunforsvaret overreagerer.
– Problemet er ikke at det oppst?r betennelse i leddene, men at betennelsen ikke gir seg.
Alle ledd er pakket inn i kapsler. P? innsiden av kapslene er det en tynn membran. Det er denne membranen som blir betent og svulmer opp hos pasienter med leddgikt.
Immunsystemet aktiverer noen storspisende celler som kalles for makrofager. Makrofagene har som oppgave ? kvitte seg med de cellene som ikke h?rer hjemme i kroppen. Men for leddgiktpasientene g?r det galt. Makrofagene danner noen celler som kalles osteoklaster. De herjer i leddene. Det er ingen forn?yelse. Osteoklastene har spesialisert seg p? ? spise bein. Samtidig dannes det noen antistoffer som holder denne feilaktige responsen ved like.
N?r leddene er betente over lang tid, blir de stive. Da er den eneste behandlingen protese.
– Vi kan ikke ha det slik at hver femte pasient blir s? syk at han i verste fall m? ha kunstige ledd. Det er viktig ? kunne behandle alle. Samtidig er det viktig ? vite hvilke medisiner som vil virke best, f?r vi starter behandlingen.
Ferske pasienter
Guttorm Haraldsen er i gang med ? forske p? pasienter som ikke responderer p? dagens behandling. For ? f? tak i disse pasientene 澳门葡京手机版app下载er han med Revmatologisk avdeling p? Diakonhjemmet sykehus i Oslo.
Diakonhjemmet sykehus har tett kontakt med allmennpraktiserende leger i Oslo-omr?det.
De sender pasienter med hevelser i ledd til sykehuset med en gang. Da er de p? sykehuset allerede etter noen f? dager.
– Dette er en av kjepphestene v?re. Vi trenger ? f? tak i pasienter s? tidlig som mulig i sykdomsprosessen deres.
Guttorm Haraldsen leter b?de etter pasienter som reagerer veldig godt p? en behandling som kalles for TNF-hemmere og pasienter som bare i liten grad reagerer p? behandlingen.
Behandlingen med TNF-hemmere, en immundempende behandling, ble tatt i bruk i Norge allerede i 1999.
– Vi vet ikke hvorfor den ikke fungerer p? alle pasienter.
I f?rste runde ?nsker ikke Haraldsen ? analysere pr?ver fra pasienter som bare reagerer s?nn passe p? behandlingen. Da blir det vanskelig ? tolke resultatene.
Uten kortison
Han ?nsker heller ikke at pasientene har f?tt kortison-behandling.
– Kortison er et fantastisk legemiddel og fungerer som en slegge mot alle typer betennelse, men har sine bivirkninger, slik som beinskj?rhet. Man kan derfor ikke gi s? mye kortison som leddgikt-pasientene gjerne skulle ha hatt.
Uheldigvis – for Guttorm Haraldsen – slukker kortisonen brannen.
– Vi ?nsker ikke at betennelsesprosessen skal slukkes. Da er det ikke mulig ? studere effekten av TNF-behandlingen.
Haraldsen er derfor n?dt til ? f? tak i pasienter som enn? ikke er behandlet med kortison. Eller for ? si det i klartekst:
– Vi ?nsker bare ? f? tak i de pasientene som nettopp er blitt syke og som samtidig har det som vi fagfolk kaller for en aktiv inflammasjon.
Vevspr?ver
For ? sjekke hvordan behandlingen har fungert, skal Revmatologisk avdeling p? Diakonhjemmet sykehus ta vevspr?ver av ledd-betennelsen til pasientene b?de f?r og etter behandlingen. Som forsker i eksperimentell patologi er Haraldsen ekspert i ? tolke vevspr?ver. Dette er en av forklaringene p? at Haraldsen forsker p? leddgikt.
– Diakonhjemmet sykehus er det f?rste sykehuset i landet som har utstyret og kompetansen som trengs for ? ta vevspr?ver (biopsi p? fagspr?ket) fra ledd, forteller overlege og forsker Hilde Berner Hammer ved Revmatologisk avdeling p? Diakonhjemmet sykehus. Hun er ogs? professor II i revmatologiske sykdommer ved Universitetet i Oslo.
澳门葡京手机版app下载sprosjektet trenger 20 pasienter som viser god respons p? behandlingen og 20 pasienter som ikke reagerer p? medisinen.
– Vi skulle gjerne ha unders?kt mange flere pasienter, men det handler om kostnader, beklager Haraldsen.
Hver molekyl?rbiologiske unders?kelse koster 50 000 kroner. Det m? tas to unders?kelser av hver pasient, b?de f?r og etter behandlingen. Det blir mange millioner til sammen. Da er det kanskje ikke s? rart at Haraldsen m? v?re n?ye p? hvilke pasienter han ?nsker ? unders?ke n?rmere.
F?rst n?r han vet hvilke pasienter som responderer p? medisinen eller ei, kan han starte med de r?dyre unders?kelsene.
Moderne unders?kelse
Ettersom ingen vet hvilke gener som har med sykdommen ? gj?re, m? han sekvensere hele transkriptomet, som inneholder alle RNA-molekylene. Dette er de sekvensene i genomet som er koder for proteiner. Den dagen han vet hvilke gener han skal se p?, er det nok ? se p? disse i fremtidige unders?kelser.
Han unders?ker alle celletypene i vevspr?ven enkeltvis. Poenget er ? finne samspillet mellom immuncellene og de vevsresidente cellene (de cellene som er i vevet fra f?r av).
For ? f? dette til tar han i bruk det som kalles for en singlecelle-metode. Denne molekyl?rbiologiske metoden er blitt k?ret til ?rets metode i Science to ganger. Metoden gj?r det mulig b?de ? se p? hvilke gener som er aktivert og ? se p? det som kalles for kromatinet.
Pakker ned gener
Kromatinet pakker ned DNA-et rundt proteiner som kalles histoner, slik at det ikke tar s? mye plass i cellekjernen.
Aktiviteten i genene er avhengig av hvordan de er pakket inn. Desto mer de er pakket inn, desto mindre aktive er genene.
– Det er stor interesse for ? utvikle medikamenter som kan pakke opp eller inn kromatin selektivt. Vi ?nsker ? finne de komponentene i DNA-maskineriet som gj?r at vi kanskje kan h?ndtere de genene som er ansvarlige for eller holder betennelsesprosessen ved like, samtidig som de andre genene ikke skal r?res.
Tanken hans er ? finne sammenhengen mellom hvilke gener som blir pakket ut eller ei, avhengig av om pasientene reagerer p? TNF-behandlingen. Eller for ? si det med andre ord:
– Vi ?nsker ? se p? hvordan innpakningen av kromatinet til de to pasientgruppene er forskjellige og hvordan denne innpakningen endrer seg under behandlingen.
P? denne m?ten kan Haraldsen kanskje finne ut av hvordan alle pasientene kan f? glede av en behandling mot leddgikt.
Eksisterende medisin
– N?r vi har funnet frem til hvilke mark?rer vi ser etter, kan vi si hva slags medisin de b?r ha. I dag finnes det en mengde medisiner ? velge imellom. Problemet er at vi ikke vet hvilke vi skal velge.
Det kan tenkes at unders?kelsen gj?r det mulig ? bestemme seg for om pasienten burde f? en medisin som temmer T-cellene eller B-cellene i immunforsvaret.
N?r Haraldsen har funnet de molekyl?re mark?rene som skiller mellom de pasientene som responderer og de som ikke responderer p? TNF-behandlingen, kan han bruke et utvalg av disse mark?rene og teste dem ut p? de pasientene som bare delvis responderer p? behandlingen. Overlegen p? Revmatologisk avdeling ved Diakonhjemmet sykehus har store forventninger.
– I dag f?r alle pasientene samme behandling, i en bestemt rekkef?lge, basert p? pris. H?pet v?rt er at vi om noen ?r, ved ? se p? celletypen fra biopsien, kan se hva slags medikamenter som er riktige for den enkelte pasient, forteller Hilde Berner Hammer.
Nytt legemiddel
Som om dette ikke er nok, er Haraldsen ogs? i gang med ? utvikle et nytt legemiddel mot leddgikt. H?pet hans er ? finne et legemiddel som nettopp kan hjelpe de pasientene som ikke blir bedre med dagens behandling. Dette har han jobbet med i mer enn tjue ?r.
Det finnes noen signalstoffer, cytokiner, som immuncellene bruker for ? kommunisere med hverandre og med andre celler.
En av stipendiatene til Haraldsen, Eirik Sundlis?ter, slo for noen ?r siden fast at et signalsystem som kalles for Notch, b?de styrer produksjonen av og responsen p? cytokiner. Sp?rsm?let deres var:
– Hva skjer om vi aktiverer cellene samtidig som vi hindrer at det kommer Notch-signaler inn i dem?
Ved ? sjekke disse cellene fra navlesnorer, oppdaget en gruppe stipendiater at Notch-signalene dempet mer av den kroniske betennelsen enn av den akutte betennelsen. Dette skjedde nettopp ved at kromatinet endret seg.
– Det er bra! Selv om det gis en immundempende behandling mot en kronisk betennelse, ?nsker vi selvsagt at immunforsvaret fortsatt skal h?ndtere s?r i fingeren, sier Haraldsen.
I 澳门葡京手机版app下载 med Max Planck-instituttet i Münster i Tyskland fulgte de opp med videre studier p? pattedyr. Dyrene fikk uheldigvis problemer med tarmen.
Det var da de kom frem til at de kunne bruke antistoffer som hemmet én og én reseptor. Stipendiat Stig Krüger har oppdaget at de kan gi antistoffer til mus uten ? skape problemer for tarmen, samtidig som medisinen demper betennelsen i leddet.
澳门葡京手机版app下载sr?det har st?ttet ham med tolv millioner kroner. For ? komme videre m? han 澳门葡京手机版app下载e med legemiddelindustrien.
Mentorer
En av mentorene hans er daglig leder Esben A. Nilsen p? Sharelab, et moderne innovasjonslaboratorium p? Blindern der forskere m?ter bedriftsutviklere og investorer. M?let deres er ? skape nye kommersielle arbeidsplasser innen bioteknologi.
– Pasienter med leddgikt og autoimmune sykdommer har store, udekkete medisinske behov. Markedet er stort. De som lykkes med slik medisin, kan bli store. Ambisjonene til Haraldsen er ? starte et bioteknologiselskap p? sikt. Vi har diskutert fag, patentbeskyttelse og n?kkelfors?k med ham. Gjennom nettverket mitt har han ogs? f?tt kontakt med internasjonal industri, poengterer Esben A. Nilsen.
Guttorm Haraldsen er ogs? tatt opp p? universitetets innovasjonsprogram i livsvitenskap, Spark Norway. N?l?yet er trangt. De tar bare inn en h?ndfull prosjekter hvert ?r. Her f?r forskerne egne mentorer fra industrien.
– Prosjektet hans er lovende. Innovasjon er ofte en ny verden for akademikere. Her m?ter forskerne industri og f?r mange nyttige kontakter. Vi ser at deltakerne raskt endrer tankesett. N? blir de mer trygge p? andre deler av innovasjonsarbeidet, slik som markedsforst?else, finansielle aspekter og det som industrien ?nsker. Vi hjelper dem ogs? med ? komme i kontakt med relevante investorer, poengterer lederen for Spark Norway, Morten Egeberg.
Guttorm Haraldsen f?r ogs? drahjelp av Inven2, innovasjonsselskapet til UiO og OUS. Eirik Torheim i Inven2 minner om at veien er lang for ? f? et nytt legemiddel p? markedet. Han sier det er viktig ? f? til et 澳门葡京手机版app下载 med industrien og at den mest effektive fremgangsm?ten ofte er ? gi industrien frie t?yler til ? utvikle legemiddelet videre. For ? kunne f? til en slik avtale m? Haraldsen f?rst utvikle et potent legemiddelmolekyl.
– Det er ingen garanti for suksess, men med den kompetansen og erfaringen som forskerne har bygd opp s? langt, og med de 澳门葡京手机版app下载 som allerede er inng?tt, er vi forsiktig optimistiske om at de f?r det til, p?peker Eirik Torheim og legger til:
– Dersom forskerne lykkes med ? f? det nye legemiddelet p? markedet, kan det komme mange pasienter til gode. Bare innen leddgikt er det flere millioner mennesker p? verdensbasis som ikke har effekt av den eksisterende behandlingen. Det kommersielle potensialet er dessuten stort. Globalt omsetter dagens leddgiktlegemidler for over 20 milliarder dollar ?rlig.