Beskjeden fra fagmilj?et var temmelig unison: Det der er ikke mulig ? f? til. Men professor Johanna Olweus hadde trua.
– Noen ganger hjelper det ? v?re litt naiv, smiler Olweus, forskningsleder p? K. G. Jebsen senter for immunterapi mot kreft p? Institutt for kreftforskning ved Universitetet i Oslo og Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet.
Voldsom avst?ting
Ideen skulle vise seg ? v?re god, og ikke bare det: den har potensial til ? bringe immunterapien et langt steg videre.
For noen kan det ? f? operert inn et nytt organ fra en donor – hjerte, lunge eller nyre – v?re redningen n?r egne organer svikter. Kroppens naturlige reaksjon er ? st?te fremmedlegemet bort, ja regelrett destruere det. Det skyldes en kraftig immunrespons – som heldigvis kan dempes med medisiner.
"S? det er virkelig s?nn at T-cellene ikke bare kan f? et organ til ? forsvinne, de kan faktisk ogs? f? kreft til ? forsvinne!"?
Er det mulig ? utnytte denne responsen og bruke immunceller fra friske til ? drepe kreftceller hos pasienter? Ja, det har Olweus og kollegene hennes n? bevist er mulig. De har greid ? sette immunceller i stand til ? opptre som varmes?kende missiler, som effektivt kan destruere kreftcellene uten ? samtidig skade friske celler. Her snakker vi om kirurgi p? celleniv?.
De beste?
Oppdagelsen har gitt publisering i prestisjetunge Science, PNAS og Nature Protocols – og framfor alt et s?kalt ERC-stipend, en kraftig anerkjennelse og 20 millioner kroner fra Det europeiske forskningsr?det.
Prosjektet OUTSOURCE er akkurat startet opp, og Johanna og hennes gruppe p? 15 skal de neste fem ?rene ta forskningen et?langt steg videre mot klinikken og alvorlig syke pasienter – med kreft og uten h?p.
Det st?rste som har skjedd
Immunterapien regnes som det st?rste om har skjedd innen kreftbehandlingen de siste ti-femten ?rene, og satsingen p? feltet er enorm over hele verden. Vi har h?rt historiene om de nesten mirakul?se behandlingsresultatene, hvor d?delig syke kreftpasienter f?r livet tilbake.
– Men enn? mangler en helbredende behandling for de aller fleste av pasientene som har kreft med spredning. Vi h?per ? kunne gj?re noe med dette gjennom forskningen v?r, sier Olweus.
To ulike strategier for immunterapi er n? en del av standard behandling av kreftpasienter; s?kalt sjekkpunkthemming og immungenterapi.
Bremser immunsystemet
– Sjekkpunkthemming var den f?rste effektive immunterapien mot kreft. Kreftcellene er lure. De har utviklet en m?te ? hemme immuncellene p?, slik at de ikke f?r gjort jobben.
– Kreftcellene har molekyler p? overflaten som kan skru p? bremser hos kroppens immunceller.
Sjekkpunkthemmerne blokkerer bremsene til immunsystemet som kreften har satt p?. Dermed oppheves hindringen for immuncellene, og T-celler som gjenkjenner kreftcellene som fremmede, blir i stand til ? drepe dem.
Forskerne bak prinsippet fikk Nobelprisen i medisin i 2018.
– Sjekkpunkthemmere har gitt nye muligheter til ? forlenge livet og forbedre prognosen til pasienter som har kreft med spredning – kreftformer som vi tidligere hadde veldig lite ? tilby, som f?flekkkreft,?lungekreft og nyrekreft. Men flertallet av pasientene som behandles, f?r dessverre tilbakefall og d?r av sin kreftsykdom, erkjenner forskeren.
Det er behov for ? finne behandling som gj?r pasienten helt frisk.
Kampkraft fra friske
Og da kommer vi inn p? den andre formen for immunterapi – immungenterapi.
– Den behandlingsformen som til n? har hatt st?rst gjennomslag innen immungenterapi, er det som kalles CAR 19 T-celleterapi. I motsetning til sjekkpunkthemming er denne behandlingen ikke avhengig av kreftpasientens eget immunsystem.
Olweus peker p? at immunsystem og kreft utvikler seg i et gjensidig samspill og over lengre tid, og at det er derfor immuncellene blir hemmet. Hos kreftpasienter er immunforsvaret svekket – nettopp n?r et aggressivt og kampvillig forsvar trengs som mest for ? f? bukt med sykdommen.
Men hva om det g?r an ? l?ne kampkraft fra immunforsvaret til en som er frisk – for ? styrke?T-cellene, immunsystemets fotsoldater?
– Det er nettopp det som gj?res ved en CAR 19 T-celleterapi. CAR st?r for Chimeric Antigen Receptors.
Reseptorene opptrer som ‘f?lere’ som kan gjenkjenne bestemte molekyler p? kreftcellene,?forklarer hun.
?
T-celler, immunforsvarets fotsoldater, er hentet ut fra pasientens blod. P? laboratoriet er de blitt utstyrt med gener fra en frisk person som koder for kunstige immunreseptorer – som gj?r at de m?lstyres mot kreftcellene og dreper dem. Foto: NTB Scanpix
Ved immungenterapi utstyres immunceller med gener som koder for kunstige immunreseptorer – CARs – som gj?r at de m?lstyres mot kreftcellene og dreper dem.
Immunreseptorene stammer fra antistoffer som opprinnelig ble laget i mus, og som deretter
er modifisert genetisk slik at de er i stand til ? overf?re signaler. Forskeren forklarer prosedyren:
– T-celler fra blodet til pasienten tas ut. I laboratoriet blir cellene oppformert og genene som koder for immunreseptoren, overf?res ved hjelp av et virus. S? settes de genetisk modifiserte T-cellene tilbake i blodet til pasienten. N?r antistoff-delen av et CAR-molekyl binder seg til sitt m?l p? kreftcellen, blir den genmodifiserte immuncellen aktivert og kan drepe kreftcellen.
Dreper ogs? de friske?
Det molekylet skytset rettes mot, er det s?kalte CD19-molekylet som finnes i cellemembranen til B-celler. B-celler er cellene som produserer antistoffer.
Men CD19-molekylene finnes dessverre ogs? p? normale B-celler og ikke bare de ondartete. Derfor blir ogs? de friske cellene drept i samme slengen.
– CD19 er et utrolig godt m?l, fordi det finnes mye av dette molekylet p? utsiden av kreftcellen. Uheldigvis finnes de ogs? p? normale celler. Men heldigvis t?ler vi ? v?re uten B-celler. Derfor kan vi drepe b?de de ondartete cellene og de normale cellene som kreften utg?r fra, uten ? skade pasienten alvorlig, p?peker Olweus, og legger til at det selvsagt ikke er noen fordel ? leve uten B-celler.
– Men de kan kompenseres for gjennom ? tilf?re antistoffer, som B-cellene normalt produserer.
Ikke f?tt det til
For mange av pasientene med s?kalt B-cellekreft, som er lymfekreft og akutt blodkreft, har denne behandlingen betydd en revolusjon.
– Det ser ut til at 40 prosent av dem er helbredet, forteller Olweus.
N?r dette har fungert s? godt for B-cellekreft, hvorfor ikke utvikle tilsvarende konsept for andre kreftformer?
– Det har en pr?vd i mer enn ti ?r, men enn? ikke f?tt til. Hoved?rsaken er at det er vanskelig ? finne andre og like gode m?l som CD19-molekylet.
Behovet for ? oppspore andre m?l p? kreftcellene – og immunreseptorer som gjenkjenner disse – er derfor stort, understreker Olweus.
Finner m?l overalt i cellen
Olweus og kollegene ser derfor heller etter T-cellereseptorer. CAR kan bare gjenkjenne molekyler p? celleoverflaten.
Det er et problem fordi over 90 prosent av cellens proteiner sitter inne i cellen.
– Det er der forskningen v?r kommer inn. For vi bruker en annen immunreseptor, som er en?T-celle-reseptor, forteller Olweus.
T-celler er utstyrt med reseptorer som kan gjenkjenne m?l?uavhengig av hvor i m?lcellen de befinner seg.
Prinsipp fra transplantasjon?
T-celler skal normalt bare reagere p? det som er fremmed – de gjenkjenner for eksempel en virusinfisert celle som fremmed fordi cellen da vil vise fram proteinfragmenter fra virus. Men T-cellene skal ikke gjenkjenne cellens egne, normale proteiner – da hadde vi alle hatt s?kalte autoimmune sykdommer, som leddgikt, MS, diabetes type 1 og c?liaki.
Under utviklingen av immunsystemet v?rt blir derfor slike selv-reaktive T-celler fjernet.
– I utgangspunktet kan vi derfor ikke identifisere T-cellereseptorer i pasienten selv som kan gjenkjenne normale proteiner, til tross for at det finnes mye av dem i kreftceller.
Kan det v?re mulig ? omg? dette problemet?
Olweus fikk en idé fra organtransplantasjon.
– I organtransplantasjon er en ikke spesielt n?ye med ? matche vevstypen til pasient og giver. Det g?r allikevel bra – organet blir ikke avst?tt s? lenge pasienten st?r p? immunhemmende behandling, p?peker hun.
Kreften forsvant
Et nytt organ kan bli redningen for noen. Men av og til oppst?r nye problemer.
Det nye organet kan f? kreft. Kreften kan til og med ha spredd seg. Hva da? Pasienten slutter ? ta de immunhemmende medisinene sine, og dermed utst?tes det syke organet. Og hvem er som regel nissen p? lasset? Jo, kreftcellene som kan ha spredd seg rundt i kroppen.
– Det var dette som gjorde at jeg tenkte: S? det er virkelig s?nn at T-cellene ikke bare kan f? et organ til ? forsvinne, de kan faktisk ogs? f? kreft til ? forsvinne! Om vi greier ? finne de molekyl?re mekanismene bak det hele, ja, da kan prinsippet kanskje brukes i kreftbehandlingen?
Det er denne avst?tingsmekanismen, basert p? en ?mismatch? i vevstype, som forskerne utnytter til ? lage nye T-cellereseptorer som gjenkjenner normale proteiner.
– Proteinene er spesifikke for en gitt celletype og kreftcellene som utg?r fra denne celletypen.?T-cellereseptorene vi lager, vil derfor kunne brukes til ? behandle kreft i organer som i utgangspunktet kan fjernes kirurgisk, som prostata, eggstokker, bl?re, bryst og bukspyttkjertel, p?peker Olweus.
Finner mye angrepsm?l
– Vi har dessuten en teknologi for ? identifisere nye m?l, fortsetter hun.
– Vi trenger virkelig gode og spesifikke m?l ? rette angrepene mot for at pasienten skal f? s? f? og svake bivirkninger som mulig – og s? god effekt av behandlingen som mulig.
Olweus og forskergruppen hennes leter etter m?l, steder ? rette angrepene mot, som finnes i kreftcellene – og ikke p? normale og uunnv?rlige celler i kroppen.
Istedenfor ? rette seg mot proteiner p? kreftcellens utside, slik CAR gj?r, retter forskerne seg mot proteiner inne i cellene. Hver celletype, enten det er blodcelle, nyrecelle eller levercelle, har bestemte proteiner som er typiske for akkurat den celletypen. Disse proteinene forsvinner som regel ikke selv om cellen utvikler seg til en kreftcelle og sprer seg til en annet organ. Derfor kan disse proteinene v?re gode m?l for angrep.
– Den viktigste helbredende kreftbehandlingen vi har i dag, er faktisk kirurgi, minner Olweus om.
For ? kurere brystkreft, prostatakreft, til og med bukspyttkjertelkreft, m? ofte organet bort. Vi kan klare oss uten disse organene. Men om kreftcellene har spredd seg til beinmarg eller infiltrert mange andre organer, da er kirurgi ikke lenger aktuell.
De cellespesifikke mark?rene som er p? det organet som kreften utg?r fra, vil ofte holde seg p? de kreftcellene som har spredt seg. Hvis T-cellene kan gjenkjenne dem, kan de utf?re ‘kirurgi’ p? enkeltcelleniv?.
– T-cellene kan opps?ke kreftcellene hvor enn de befinner seg. Om vi da har et godt m?l og en god T-cellereseptor, s? er det mulig ? drepe kreftcellene der de er, selv om de har infiltrert andre organer, sier hun.
– Fordi vi m?lretter oss mot molekyler som er spesifikke for gitte celletyper, s? vil en framtidig behandling kunne brukes ved kreftformer som oppst?r i organer som vi kan leve uten.
Pr?ver ut i pasienter
Olweus og kollegene har alts? utviklet en teknologi for ? identifisere nye, gode immunreseptorer og nye m?l. Teknologien er patentbeskyttet.
I Outsource-prosjektet vil teknologien bli brukt til ? finne flere gode T-cellereseptorer – som kan brukes til ? behandle forskjellige kreftformer og til ? demonstrere effekt i dyremodeller. Gruppen har allerede utviklet noen T-cellereseptorer som de har stor tro p? og som de ?nsker ? ta videre inn i klinikk.
Olweus roser kollegene sine.
– Jeg har en enormt dyktig forskergruppe med h?y kompetanse og som er i stand til ? gj?re det eksperimentelle arbeidet. B?de p? celleniv? og molekyl?rt niv? er det sv?rt krevende, understreker hun.
– Det er nemlig ikke bare ? ha ideene, ideene m? ned p? det praktiske plan. N? planlegger vi de f?rste utpr?vingene med pasienter.
Kombinerer flere behandlinger
Johanna Olweus ser for seg at kreftbehandlingen framover blir stadig mer persontilpasset, og at immunterapien kan kombineres med annen behandling, som cellegift og str?ling – for ? oppn? st?rst mulig effekt.
– Det tror jeg kan bli viktig ogs? for T-cellereseptor-terapi. Kanskje blir det aktuelt ? ikke bare bruke én T-cellereseptor, men flere sammen som binder seg til forskjellige m?l i kreftcellen, sier Johanna Olweus, og minner om at det enn? gjenst?r mye arbeid for ? gi kroppens forsvar kraft nok til ? gj?re oss friske.
– H?pet er at vi i framtiden kan kurere kreft like effektivt som immunforsvaret kan kurere influensa.