– Denne kartleggingen kan v?re med p? ? skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, forteller f?rsteamanuensis Rolf Skotheim, som b?de er tilknyttet Senter for kreftbiomedisin og 澳门葡京手机版app下载sgruppen for biomedisinsk informatikk ved Universitetet i Oslo og dessuten Seksjon for kreftforebygging ved Radiumhospitalet p? Oslo universitetssykehus.
Forskergruppen hans leter etter den genetiske forklaringen p? b?de tarmkreft og prostatakreft.
Begge sykdommene er vanlige. Hvert ?r f?r 4000 personer her i landet tarmkreft. Bare seks av ti overlever de f?rste fem ?rene. Prostatakreft rammer ?rlig 5000 nordmenn. Her overlever ni av ti.
Sammenligner friske og syke celler
For ? finne hvilke gener som f?rer til kreft, sammenligner Skotheim og forskergruppen hans genmaterialet i svulster med genmaterialet i friske celler. For ? forst? hvordan dette foreg?r, m? vi ta en ultrakjapp innf?ring i arvematerialet v?rt.
Arvematerialet v?rt best?r av dr?ye 20 000 gener. Hvert enkelt gen best?r av tusenvis av basepar, representert med en bestemt rekkef?lge av de fire byggesteinene Adenin, Tymin, Guanin og Cytosin, med de popul?re forkortelsene A, T, G og C. Rekkef?lgen av disse byggesteinene er selve oppskriften til genet. Hele DNA-et v?rt best?r av vel seks milliarder basepar.
DNA-strengen b?rer i seg den molekyl?re oppskriften p? hva som skal skje i cellene. DNA inneholder med andre ord oppskriften p? proteiner, som utf?rer oppgavene i cellene. DNA har likevel ikke den direkte kontakten med produksjonen av proteiner. Det lages f?rst en kopi av DNA. Kopien kalles RNA, og det er denne kopien som leses av under proteinproduksjonen.
RNA er bare et lite bruddstykke av DNA og er satt sammen av de aktive delene av DNA. Brorparten av DNA er inaktivt. Bare én til to prosent av DNA-strengen er aktiv.
I kreftceller skjer det noe galt med RNA-kopieringen. Det blir enten for mye kopiering, og da blir det dannet altfor mange proteiner av en bestemt type, ellers s? blir sammensetningen av baseparene i RNA feil. Og det er nettopp det siste forskerne ved UiO har tatt et dypdykk i.
SKREDDERSYDD BEHANDLING: – Kartleggingen av hvilke varianter av genene som bare finnes i kreftceller, kan v?re med p? ? skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, forteller Rolf Skotheim. Foto: Yngve Vogt
Feil kombinatorikk
Alle genene kan deles opp i en salig blanding av aktive og inaktive biter. Et enkelt gen best?r gjerne av flere titalls aktive biter.
– RNA er en kopi av en bestemt kombinasjon av de aktive bitene fra et bestemt gen i DNA.
Kombinasjonsmulighetene er mange, og det er nettopp denne letingen etter alle de mulige kombinasjonene som er det nye i kreftforskningen.
Ulike celler kan kombinere bitene i ett og samme gen p? ulike m?ter. En kreftcelle kan lage en kombinasjon som ikke skal finnes i friske celler. Og for ? gj?re det hele enda mer komplisert: Noen ganger kan RNA settes sammen av biter som stammer fra ulike gener i DNA. Disse spesielle, sammensatte genene kalles fusjonsgener.
Forskerne m? med andre ord lete b?de etter feil innad i gener og mellom de ulike genene.
– Fusjonsgener forekommer som oftest i kreftceller, men noen av dem finnes ogs? i friske celler.
Hos pasienter med prostatakreft har forskerne funnet noen fusjonsgener som bare lages i syke celler. Da kan disse fusjonsgenene brukes som et utgangspunkt i kampen mot kreft.
Forskerne har ogs? funnet fusjonsgener i tarmceller, men de var ikke kreftspesifikke.
– Av en eller annen grunn fins disse fusjonsgenene ogs? i friske celler. Denne oppdagelsen var en nedtur for oss.
Kan bedre behandlingen
RNA-feilene er forskjellige i de ulike kreftsykdommene. Forskerne m? derfor analysere RNA-feilene for hver enkelt sykdom.
Forskerne sammenligner blant annet RNA i sykt og friskt vev fra 550 pasienter med prostatakreft. De pasientene som er med p? unders?kelsen, f?r ingen direkte glede av resultatene selv. Men forskningen er viktig for ? kunne hjelpe fremtidige pasienter.
– Vi vil finne de typiske feilene for prostatakreft. Da kan vi bedre skj?nne hva som g?r galt med friske celler og forst? de mekanismene som utvikler kreft. N?r vi har funnet de kreftspesifikke molekylene, kan de brukes som biomark?rer. Biomark?rene kan i visse tilfeller brukes til ? finne kreft, sl? fast hvor alvorlig kreften er, faren for spredning og om pasienten b?r f? en r?ffere behandling.
Selv om forskerne finner avvik i RNA, er det ikke sikkert at det finnes matchende og m?lrettet medisin.
– Poenget med forskningen v?r er ? legge flere brikker p? plass i det store puslespillet. Hvis vi finner et fusjonsgen som bare finnes i kreftceller, er oppdagelsen s? viktig i seg selv, at andre forskergrupper i verden vil kunne kaste seg over dette. Hvis man finner en kur som virker mot fusjonsgenene, kan det f? enorme konsekvenser for kreftbehandlingen.
M?ysommelig jobb
Det er en m?ysommelig jobb ? gjenskape RNA. Et RNA-molekyl best?r av vel 100 millioner baser, fordelt p? noen tusen baser fra hvert gen.
I laboratoriemaskinen leses det av mange millioner sm?biter. Hver av dem er bare hundre basepar lange. For at forskerne skal kunne plassere dem p? rett sted, m? de ty til store statistiske beregninger. RNA-analysen til en enkelt pasient kan ta noen dager.
Alle bitene m? matches med DNA-strengen. Uheldigvis har ikke forskerne DNA-strengen til den enkelte pasient. For ? finne ut av hvor i DNAstrengen baseparene kommer fra, m? de derfor bruke referansegenomet til arten menneske.
– Dette er ikke optimalt, fordi det ogs? finnes individuelle forskjeller.
I fremtiden kan det derfor tenkes at man i medisinske fors?k ogs? helsekvenserer DNA-et til den enkelte pasient.
Tunge beregninger
Det er helt umulig ? gjennomf?re forskningen med penn og papir.
– Vi trenger kraftige datamaskiner for ? knuse de enorme mengdene med r?data. Selv om du skulle bruke hele livet ditt, ville du ikke ha rukket ? finne plasseringen til én enkelt bit. Her er det snakk om millioner av biter som skal plasseres p? rett sted i arvestoffets koordinatsystem. N?r vi har klart ? finne de RNA-variantene som bare finnes i kreftceller, har vi kommet et godt stykke videre. Men arbeidet for ? komme dit, krever avanserte, statistiske analyser og sv?rt tunge beregninger p? datamaskinen, p?peker Rolf Skotheim.
Beregningene er s? krevende at forskerne m? bruke tungregnemaskinen p? UiO, som for noen ?r siden ble regnet som en av verdens hundre raskeste datamaskiner. Den er ti tusen ganger raskere enn en vanlig PC.
– Vi som har muligheten til ? regne heftig p? s? store datamengder, f?r enorme muligheter som andre kreftforskere g?r glipp av. Flere medisinske forskere kunne definitivt ha brukt denne metoden. Medisinere burde derfor i st?rre grad menge seg med biostatistikere og informatikere.
RNA-pr?vene tas av pasientene én gang for alle. Det er bare fantasien som setter grenser for m?ten man kan analysere dem p?.
– Vi m? v?re smarte for ? analysere r?dataene. Her er det enorme mengder data som kan sees p? mange forskjellige m?ter. Vi er s? vidt i gang. Det ligger masse nyttig informasjon som vi forel?pig ikke har sett. Dagens begrensninger er ? stille de gode sp?rsm?lene. Kreftforskere flest er ikke vant til ? jobbe med store mengder data og hvordan man best kan analysere kjempestore datasett. N?r forskerne har funnet et mulig svar, m? de sl? fast om svaret er tilfeldig eller om det er et reelt funn. L?sningen er ? unders?ke om de f?r de samme svarene p? datasett fra andre deler av verden.