Det fins minst fem hovedtyper brystkreft. De er biologisk ulike. Sannsynligheten for ? overleve er sv?rt forskjellig. Selv om brystkreftpasienter f?r den samme behandlingen mot tilsynelatende biologisk like svulster, blir noen friske, mens andre d?r.
Mange pasienter blir i dag behandlet med m?lrettede medikamenter mot bestemte genforandringer. Dessverre er behandling mot en bestemt genfeil ikke n?dvendigvis god nok i kampen mot den lumske sykdommen. Forklaringen er at de tilsynelatende like svulstene ogs? kan ha andre genfeil. Behandling mot en bestemt genfeil vil ikke knuse kreftceller med andre genfeil. Selv innad i den samme svulsten kan det v?re celler med ulike genfeil. Og som om dette ikke er nok: Genfeilene kan endre seg n?r svulsten vokser og sprer seg.
– Noen ganger kan behandlingen gj?re vondt verre. Hvis svulsten har en bestemt genfeil, kan man behandles med et bestemt medikament. Men noen kreftceller kan overleve behandlingen fordi enkelte av genene ogs? har andre feil. Det kan i neste runde f?re til nye genfeil. Det er derfor viktig ? identifisere alle genforandringene i tidlig fase og velge optimal behandling f?r tumorcellene blir resistente, forteller professor Anne-Lise B?rresen-Dale, som b?de er professor p? Institutt for kreftforskning ved Oslo universitetssykehus og leder av K.G. Jebsen-senteret for brystkreftforskning ved Universitetet i Oslo. Hun er en av landets fremste forskere i brystkreft og har viet hele livet sitt til ? finne hvilken kombinasjon av gener som f?rer til brystkreft.
For ? forst? hvorfor noen av de m?lrettede medikamentene ikke fungerer som ?nsket, unders?ker forskergruppen hennes de molekyl?re prosessene i kreftcellene.
M?let deres er individuell behandling av brystkreft.
– Dette kalles skreddersydd behandling. For ? komme dit, m? vi forst? systembiologien til brystkreft. Da m? vi v?re ?pne for det uforutsette og uventede.
Molekyl?rt kaos
Sp?rsm?let Anne-Lise B?rresen-Dale har stilt seg, er hva genforandringene gj?r med maskineriet i svulsten. Det skjer ikke bare endringer i DNA, men ogs? i RNA, som er en DNA-kopi, og i proteiner.
For ? klare ? finne ut av dette, har forskergruppen hennes sett p? sammenhengen mellom mutasjoner og endringer i DNA, forandringer av gen-uttrykket, kalt mRNA, og b?de mengden og typen av de proteinene som dannes.
DNA-strengen inneholder over 20 000 gener. Genene er de delene av DNA som inneholder instrukser for ? produsere proteiner.
Eller for ? si det p? en annen m?te: DNA inneholder gener. De er koden, mRNA er ?gen-oversett-elsen? som definerer hvilke typer proteiner som skal dannes. Hvilket protein som dannes, er avgj?r-ende for hva som skjer i cellen her og n?.
Genforandringer i kreftcellen – og genforandringer er alts? mutasjoner av DNA – endrer ikke bare DNA, men indirekte ogs? mRNA og proteiner og dermed funksjonene til proteiner.
Og for ? gj?re det enda mer komplekst, fins det en rekke RNA-molekyler som ikke er koder for proteiner, men som regulerer disse prosessene direkte.
– N?r proteiner endres, kan de ogs? endre andre proteiner, blant annet ved ? skru av og p? gener, endre mRNA eller p?virke andre proteiner direkte.
Derfor er det ekstra vanskelig ? f? et fullstendig overblikk over hva genforandringene f?rer til og hvordan behandling mot slike forandringer vil virke.
Poenget med m?lrettet genterapi er ? manipulere et bestemt genprodukt til enten ? sl? av eller p? en viss mengde proteiner, ?delegge dem og hive dem ut av cellen. Men s? enkelt er det ikke.
Etter en stund kan svulster som har minket i st?rrelse, starte ? vokse igjen. Dette kalles terapiresistens.
– Forklaringen kan v?re at terapien setter i gang et annet spor av molekyl?re hendelser i celle-maskineriet, som tillater celledeling eller mot-arbeider celled?d.
Kreftceller har backupl?sning
Det fins et enormt nettverk i cellene som avgj?r hvilke proteiner som er aktive eller ikke.
Med tanke p? at det eksisterer 20 000 ulike gen-er som koder for gitte proteiner, og tatt i betraktning alle de mulige irrgangene i prosessen fra gen til protein, og i tillegg alle de mulige reaksjonene med hverandre, kan leseren selv forestille seg at det fins enormt mange scenarier.
– For ? forst? m?lrettet terapi, m? vi derfor se p? hele proteinnettverket. Hvis behandlingen fungerer for en svulst, men ikke for en annen, kan det tenkes at den setter i gang en annen kaskade av hendelser i nettverket. Hvis et bestemt protein skrus av, kan reaksjonen g? via en annen sti i stedet. Det handler derfor ikke bare om ? ta hensyn til alle mutasjonene. Vi m? ogs? ta hensyn til alle de molekyl?re lagene i en celle.
I en effektiv kreftbehandling er det derfor ikke nok med et m?lrettet angrep mot genmutasjoner. Selv om et gen sl?s av eller p?, kan de molekyl?re prosessene i cellen ha en bakvei.
– Vi ?nsker en m?lrettet behandling av prote-iner, men det er s? mye vi ikke vet. Kreftceller kan ha en backupl?sning n?r genterapien pr?ver ? stoppe visse reaksjoner.
Forskerne studerer n? det sinnrike molekyl?re samspillet ved ? kj?re enorme bioinformatiske modeller p? datamaskinen.
Sjekker alle muligheter
En av Anne-Lise B?rresen-Dales viktigste 澳门葡京手机版app下载spartnere er Hege Russnes ved Avdeling for patologi og Avdeling for genetikk ved Oslo universitetssykehus og UiO.
Da Hege Russnes var gjesteforsker p? Harvard University og forsket p? et protein som kan endre DNA ved ? skru av og p? en rekke gener, oppdaget hun sammen med de amerikanske forskerne at gener ofte var endret ved brystkreft. Da de slo av det genet som skulle styre det spesielle proteinet, stoppet tumorene ofte ? vokse, men ikke alltid.
– Det var da vi skj?nte at dette proteinet hadde ulik betydning i ulike typer brystkreft. Vi ?nsker derfor ? f? overblikk over alle reaksjonsmulighetene i cellen, for ? se om tumoren kan velge et annet reaksjonsm?nster n?r behandlingen setter st?tet inn mot et bestemt protein, sier Russnes.
Og som om dette ikke er nok: Kreftbehandling handler ikke bare om det som skjer inne i en celle.
– Vi m? ogs? se p? hvordan de omliggende cellene og immunsystemet fungerer.
Moderne, men likevel gammeldags. Hege Russnes har v?rt med p? ? utvikle en mikroskopisk unders?kelse der man kan se p? forandringer av gener og deres proteiner i tynne snitt fra kreftsvulster.
Uheldigvis er ikke alle kreftceller innad i en svulst alltid like. Behandling mot et bestemt protein kan stoppe noen av kreftcellene, men ikke alle.
– Patologer kan se om alle cellene har det proteinet som behandlingen rettes mot. Hvis det finnes celler som ikke har dette proteinet, kan man tenke seg at disse cellene ikke reagerer like godt p? behandlingen.
De har bilder av svulsten b?de f?r og etter behandling.
– Vi ser p? forandring i b?de gen og protein fra samme celle.
Poenget er ? vite hvem som skal ha tilleggs-behandling.
– Hvorfor kan ikke alle f? slik behandling?
– Det er etisk feil. Tilleggsbehandling har bivirkninger. Noen av dem kan i seg selv f?re til nye genforandringer og ?ke den generelle kreftrisikoen.
Dagens patologimetode har store begrensninger.
– Vi befinner oss enn? i steinalderen. I de patologiske snittene ser vi bare p? et f?tall proteiner. Vi ?nsker ? se p? mange proteiner samtidig. Dette kan sammenlignes med at vi f?r analyserte ett og ett gen, mens vi n? ser p? tusenvis av gener samtidig.
De unders?ker ogs? andre teknikker for ? oppdage faren for metastase f?r spredningen er i gang. Da er blodpr?ver viktige.
Kj?leskap og s?ppel
Ved hjelp av moderne blodanalyser er det mulig ? f?lge kreftutviklingen og responsen p? terapien med blodpr?ver.
– Vi kan indirekte m?le sykdomsaktiveten ved ? m?le det som lekker ut i blodet fra svulsten.
For ? lete etter proteinspor, ser forskerne etter peptider. Peptider er sm? biter av proteiner. De ser ogs? etter sm? bruddstykker av DNA fra kreftcell-er. Mengden DNA fra tumor i blod kan si noe om hvor avansert sykdommen er, om tumoren forsvinner eller om sykdommen er p? vei tilbake.
– Det er viktig ? gj?re dette f?r metastaser har utviklet seg, slik at man kan sette i gang ny runde med behandling tidlig.
I blodpr?vene leter de med andre ord etter s?ppelet fra tumorene.
– Det er en fordel ? vite hva som er kastet, fordi man i prinsippet leter etter ?n?len i h?ystakken?.
Forskerne sammenligner det med ? analysere hva slags s?ppel som kommer fra hvilket kj?leskap.
– Vi m? vite hva som er i kj?leskapet og vi m? ha rett kj?leskap, for ? kunne si hvor s?ppelet kommer fra. Vi m? alts? kjenne til svulstens kj?leskap f?r vi kan finne tumors?ppelet i blodet, p?peker Russnes.
Tumors?ppelet best?r bare av bruddstykker av DNA. De m? lete igjennom mye DNA f?r de klarer ? finne DNA fra tumoren.
Med metodene deres klarer de ? finne tumors?ppelet selv om konsentrasjonen er en titusendel av normale DNA-biter.
Samtidig leter de ogs? etter mikrometastaser. Dette er hele tumorceller, som kan finnes b?de i blod og beinmarg.
– Det er lettere ? lete etter hele celler i sm? mengder enn DNA-biter i sm? mengder. Det er fullt mulig ? finne mikrometastaser selv om det bare er én syk celle blant en million normale celler, forteller Russnes.