Det humane genomprosjektet - 10 ?r etter

Apollon:
¨C Enorme ressurser ble lagt ned i det humane genomprosjektet. Den nye  kunnskapen, ble det sagt, skulle raskt kunne brukes til ? forebygge og behandle sykdom. Har vi v?rt for optimistiske?

Dag Undlien:
¨C Lederen av genomprosjektet, Francis Collins, har uttalt at n?r et nytt viten-
skapelig gjennombrudd kommer, s? har vi en tendens til ? overdrive betydningen p? kort sikt, mens vi undervurderer betydningen p? lang sikt. Gjennomsnittstiden fra en medisinsk oppdagelse gj?res til den blir en del av behandlingen, er 24 ?r. Tolv
?r i forskning er alts? ikke lang tid.

Odd Stokke Gabrielsen:
¨C Om vi er opptatt av snevre l?nnsomhetsbetraktninger, viser det seg at for hver dollar investert i dette prosjektet, har det kommet 141 tilbake.

¨C Men det genomprosjektet f?rst og fremst har vist oss, er hvor enormt mye det er vi ikke vet. Riktignok slo prosjektet fast at vi mennesker har dr?yt 20 000 gener ¨C som er langt f?rre enn vi trodde ¨C og f?rre enn for eksempel en vinranke eller et grantre. Siden den gang har vi f?tt betydelig mer kunnskap om genene v?re, alts? de delene av DNA-et v?rt som gir oppskriften p? ulike proteiner ¨C som er de som utf?rer v?re mange biologiske funksjoner. Men genene utgj?r bare ¨¦n til to prosent av arvematerialet. Alt det andre ble lenge betraktet som skrot. Det gj?r ingen lenger. Det at vi har et gen, betyr nemlig ikke at det er aktivt: Noen gener er skrudd p? i hjernen, men av i nyrene, mens det for andre er motsatt. Hvor mye de er p?skrudd, og n?r og hvor, bestemmes av andre deler av DNA-et enn de som spesifiserer proteiner.

¨C For knapt ett ?r siden ble resultatene fra det s?kalte ENCODE-prosjektet presentert ¨C Encyclopedia of DNA Elements, som er et leksikon over nettopp disse andre delene som ikke koder for proteiner, men likevel har en funksjon. Flere enn 400 forskere hadde da gjennomf?rt over 1600 eksperimenter og kommet til at kanskje s? mye som 80 prosent av genomet har andre funksjoner, som p?- og avbrytere eller ved at de blir avlest til RNA-molekyler med nye og ukjente funksjoner. Jo mer kunnskap vi f?r, dess mindre, tror jeg, vil vise seg ? v?re skrot.

Hanne Winther-Larsen:
¨C ? kartlegge menneskets genom tok 13 ?r og kostet nesten 3 milliarder dollar. Det var en dyr og langsom prosess. Likevel ¨C noe av det beste med prosjektet var at det drev fram ny teknologi. De maskinene som brukes i dag til ? dypsekvensere, er flere millioner ganger mer effektive enn de som ble brukt i det humane genomprosjektet. N? kan mennesker f? hele arvemassen sin kartlagt for en br?kdel av prisen. Ved hjelp av sekvensering blir informasjonen som er lagret i DNA-molekylene v?re, gjort om til en tekst som datamaskinen kan lese. Muligheten vi har til ? studere enkeltpersoners gener, er med dette radikalt forbedret, og det gj?r at behandlingen i langt st?rre grad enn f?r kan tilpasses den enkelte pasienten og den sykdommen han eller hun har ¨C og dermed bli mye mer effektiv. Vi kan ogs? f? kunnskap om hvordan legemidler omsettes og virker hos pasienten. I dag er behandling ofte basert p? generaliseringer som ?penbart ikke gjelder for alle. En kreftform kan skyldes ulike genmutasjoner som krever ulike behandlingstiltak.

Undlien:
¨C Det f?rste genomet som ble kartlagt, tilh?rte et enkelt menneske. Det er ikke f?r n? at vi begynner ? f? en oversikt over variasjonene i menneskebefolkningen. Og nettopp her er det hemmeligheten bak mye av medisinen ligger.

Gabrielsen:
¨C En annen interessant ting, litt mer filosofisk, er at dette viser oss at det biologiske grunnlaget v?rt dypest sett er digitalt. Grunn-enheten i DNA-molekylene er nukleotider, forkortet A, T, C eller G, og sammensetningen og rekkef?lgen av disse bestemmer de arvelige egenskapene v?re. I digitale systemer er all informasjonen lagret som en serie ett-tall og nuller. Vi kan derfor, p? en helt enest?ende m?te, bruke avansert databehandling p? livsprosesser. Mennesket bet?r av hundre trillioner celler. Hver eneste celle har hele arvemassen lagret i kjernen ¨C lik et fullt dataprogram. S? om vi tar hundre trillioner datamaskiner og kobler dem sammen, ja, da f?r vi noe som i en viss forstand likner et menneske.

¨C Om vi tenker oss at DNA-sekvenseringen hadde kommet p? 1950- eller 60-tallet og ikke v?rt i fase med IKT-utviklingen, hadde vi druknet i uforst?elige data uten mulighet til ? h?ndtere dem. Det er fantastisk at samtidig som datateknologien og regnekapasiteten hadde sin kolossale utvikling, kom DNA-teknologien. Her er det snakk om to fagdisipliner som gjennom tett samspill har gitt oss et enormt kunnskapsl?ft. Slik ¡°konvergens¡± mellom livsvitenskap og andre disipliner tror jeg vi vil se mer av framover.

Winther-Larsen:
¨C I ?rene som kommer vil bioinformatikk bli stadig viktigere, og informasjonsteknologien vil fortsatt bli drevet framover av de enorme datamengdene som genereres. Bioinformatikken er et hjelpemiddel til ? avdekke sannsynlige funksjonelle sammenhenger i medisinen. Likevel er det n?dvendig ? g? tilbake til laboratoriet for ? utf?re eksperimentelle fors?k. F?rst da kan vi sl? fast om det vi finner p? bioinformatikksiden, stemmer med biologien.

Undlien:
¨C Mange av oss har sittet med v?r ene, eller kanskje i beste fall hundre pr?ver, og s? har vi sett p? et lite gen. Min doktoravhandling omfattet to hundre pasienter og to hundre kontroller. Jeg s? p? ¨¦n variant i DNA-molekylet, og s? publiserte jeg en artikkel om det. N? sekvenserer vi hele genomet til like mange pasienter, og da f?r vi et helt annet og komplisert bilde. V?r evne til ? studere DNA-molekylet har gjennomg?tt en revolusjon de siste ?rene. N? venter vi bare p? at den samme teknologien skal komme p? proteinniv?. Da blir kompleksiteten enda mye st?rre. For en av forklaringene p? at vi mennesker har s?pass f? gener som vi har, er at flere proteinformer kan dannes fra de samme genene. Det finnes derfor mange flere proteiner enn det finnes gener.

Gabrielsen:
¨C Selv de som fortsatt jobber med ett og ett gen, oppdager en forbausende kompleksitet. For en tid tilbake hadde vi p? UiO bes?k av David Lane, som i 1979 oppdaget et protein som s?rger for at celler holder seg friske, det s?kalte p53, med tilnavnet ¡°the guardian of the genome¡±. N?r dette proteinet virker som det skal, beskytter det oss mot genskader og kreft. I over halvparten av krefttilfellene, viser det seg, har dette proteinet en feil som gj?r at dets beskyttelsesfunksjon er satt ut av spill. Dette ene proteinet finnes i s? mange varianter med ulike modifikasjoner at det ikke er mulig ? f? full oversikt over dem alle. Mange proteiner er som p53, avanserte nanomaskiner som opptrer i utallige former. Det er alts? snakk om en overveldende stor kompleksitet selv for ett enkelt gen og dets tilh?rende protein.

Winther-Larsen:
¨C F?r var det kun mulig ? studere det vi s?, for eksempel i den mikrobeverden som jeg er interessert i. Vi var avhengige av ? isolere og dyrke opp rene bakteriekulturer i laboratoriet. Men for de aller fleste mikroorganismene kjenner vi ikke til de riktige vekstbetingelsene, og vi gikk derfor glipp av mangfoldet i naturen og biologien. Men ved ? bruke metagenomikk, kan vi sekvensere og analysere det som finnes. Vi vet n? at vi har ti ganger s? mange bakterier i kroppen som vi har egne kroppsceller og at bakterienes gener finnes i et enormt antall i kroppen v?r. Vi vet hva slags mikro-organismer som eksisterer i magen og tarmkanalen, og vi kan unders?ke hvilken betydning disse kan ha for sykdommer som skyldes livsstilen v?r. Den mikro-biologiske sammensetningen er ogs? viktig n?r legemidler omsettes i kroppen. Metagenomikk kan ogs? brukes p? pr?ver fra naturen, og vil kunne avdekke nytt genmateriale ¨Csom kan vise seg ? bli viktig i utviklingen av nye legemidler. Med ny genteknologi er det mulig ? bli bedre kjent med disse livsformene som har bolig i oss, deres gener og hvordan de kan p?virke hvilke sykdommer vi f?r.

Apollon:
¨C Vi har f?tt mye kunnskap om hvordan genene er bygd opp. Men vet vi nok om hvordan de virker i organismen og kan utnyttes i medisinen?

Undlien:
¨C Nei. Vi er langt unna ? forst? hvorfor et gen for?rsaker sykdom hos noen og ikke hos andre og hvordan de forskjellige genene p?virker hverandre. Det ? manipulere genene i en organisme eller ? finne nye medisiner, er mye vanskeligere enn vi har trodd. Mange sykdommer finnes det enn? ingen effektiv behandling for. Det er imidlertid noen gode eksempler p? det motsatte: Nylig ble nyf?dtscreeningen i Norge utvidet fra to sykdommer, F?llings sykdom og hypotyreose, med 21 sjeldne og sv?rt alvorlige, medf?dte sykdommer, som, takket v?re genforskningen, kan forebygges eller lindres ved riktig behandling. Ogs? innen kreftbehandling har vi flere gode eksempler p? at vi istedenfor ? ta utgangspunkt i at pasienten er rammet av nyrekreft eller blodkreft, s? behandler vi n? ut fra hvilke genforandringer vi finner i kreftcellene.

Gabrielsen:
¨C F?llings sykdom er et godt eksempel p? at en genfeil har en tydelig effekt som det g?r an ? gj?re noe med. Det er ofte slike enkle sammenhenger som speiles i mediene: N? har vi funnet genet for det ene eller genet for det andre; implisitt at ¨¦n funksjon svarer til ett bestemt gen. Men de aller mest interessante funksjonene v?re er et resultat av sv?re nettverk av gener. ? f? oversikt over slike nettverk, er selvsagt langt mer krevende enn ? sekvensere og finne feil i enkeltgener. Vi m? integrere masse ulike varianter i hundrevis av gener og forst? det samlede spillet.

Undlien:
¨C Det var veldig mye oppmerksomhet omkring genterapi for noen ?r siden, men interessen har dalt ¨C blant annet fordi det viser seg ? v?re mye vanskeligere ? gjennomf?re enn det vi trodde. Om jeg er f?dt med en genfeil, s? har jeg feilen i alle kroppens celler. For ¨¦n ting er ? endre DNA i en enkelt celle ¨C det er etter hvert relativt enkelt. Men om leveren min er full av celler som alle har en gitt genfeil, ?nsker jeg ? f? store deler av den til ? endre dette genet. ? gj?re det p? en god og kontrollert m?te, er ikke lett. Teknisk sett hadde det v?rt mye enklere ? gj?re det p? egg- og s?dceller, men da vil den genetiske endringen g? i arv til kommende generasjoner.

Winther-Larsen:
¨C Vi kan tenke oss at vi g?r inn og reparerer akkurat den lille delen i genomet som har en mutasjon, men hvilken effekt kan dette f?? ? forandre genmaterialet ett sted, kan utl?se en dominoeffekt der vi forskyver et helt nettverk i samme slengen ¨C med ukjente konsekvenser.

Gabrielsen:
¨C Etter hvert som vi forst?r mer av virkem?ten til de ulike proteinene som genene v?re spesifiserer, skj?nner vi ogs? hvordan genfeil eller genskader gir proteiner med funksjonsfeil. I noen tilfeller kan vi korrigere for disse feilene. Kronisk myelogen leukemi er en type blodkreft som for f? ?r siden betydde den visse d?d innen fem ?r. N? kan vi n?ytralisere denne genskaden med et medikament. De som tar medikamentet, forblir friske om de bare fortsetter med det resten av livet. Dette er et eksempel p? at det ikke er selve genfeilen som korrigeres, men effekten av den.

Apollon:
¨C Hvilke etiske og politiske problemstillinger er de viktigste p? dette feltet?

Undlien:
¨C Det er etiske utfordringer her. Men en del av problematikken, for eksempel rundt bruken av gentester, synes jeg bl?ses opp. Mye av det vi driver med, er egentlig det vi har drevet med alltid. Vi gj?r ting i dag ved ? unders?ke DNA-et som vi f?r gjorde ved ? unders?ke proteiner eller blodceller. Informasjonen vi f?r, er den samme. Dessverre er det s?nn at sykdommer som faren eller moren din er rammet av, uavhengig av om de har tatt en gentest eller ikke, har du selv en forh?yet risiko for ? f? ¨C og hvor stor denne risikoen er, finnes det ofte tall p?. Det jeg synes er mer problematisk, er ? ta i bruk nye metoder hvor form?let ikke n?dvendigvis er ? gj?re folk friske, som fosterdiagnostikk. Sv?rt etisk betenkelig er det ogs? om vi begynner ? manipulere genene i kj?nnsceller. Her er det fornuftig ? v?re ekstremt f?re var.

Winther-Larsen:
¨C Fosterdiagnostikk, screeningprogrammer og opplysninger om genmateriale m? konsentrere seg om lidelser det er mulig ? behandle. Det kan v?re sv?rt belastende ? f? vite om genfeil som ikke lar seg helbrede.

Gabrielsen:
¨C I dag kan hvem som helst logge seg p? og lese DNA-sekvenser og analysere arvemateriale. Alt finnes p? nettet. Og snart kan hvem som helst kj?pe seg en gentest. Kunnskapen er ikke lenger reservert medisinerne. I USA har det v?rt en del diskusjon etter at folk med bestemte sykdommer har begynt ? danne nettverk p? Facebook: De f?r sine genomer sekvensert, og s? etablerer de en pressgruppe. Det blir interessant ? se hvordan politikerne kommer til ? h?ndtere dette framover.

Undlien:
¨C Hittil har mye av debatten om genomsekvensering av mennesker, slik Winther-Larsen er inne p?, dreid seg om utilsiktede funn for den enkelte: Jeg unders?kte deg med tanke p? kreft, og s? fant jeg tilfeldigvis noe annet som sier at du f?r Alzheimer ¨C og hvordan vi skal balansere informasjonsplikten opp mot retten til ikke ? vite. En vel s? stor problemstilling, mener jeg, befinner seg p? systemniv?: Hvordan hindrer vi at dette f?rer til en voldsom eskalering i bruk av helsetjenester? Hvordan skal en lege forholde seg til en pasient som for eksempel sier: ¡°Jeg har tatt en gentest og f?tt vite at jeg har en dobling av risikoen for prostatakreft sammenliknet med normal-
befolkningen. Hva synes du jeg skal gj?re?¡± Mange legers ryggmargsrefleks vil nok v?re ? sende vedkommende p? en ekstra unders?kelse ¨C s? har han eller hun liksom dekket seg. Men disse unders?kelsene har sine bivirkninger, sine komplikasjoner og sine kostnader.

Winther-Larsen:
¨C Dette er en sv?rt viktig diskusjon. Hva koster det ikke helsevesenet bare ? f? vite at du er frisk? Jeg er ogs? opptatt av kompleksiteten her. La oss si du f?r vite at du har en genfeil, men prim?rlegen din har f? opplysninger om hva dette inneb?rer. Legen eller legekontoret mangler trolig bioinformatisk og systembiologisk kompetanse til ? utf?re flere analyser hvor hele genomet tas med i betraktningen. Hvilken helseinstitusjon har anledning til ? sitte med genom- og konsekvensanalyser fra slik informasjon?

Gabrielsen:
¨C Og hvis det samtidig blir en glidning fra det som direkte gir alvorlig sykdom til noe som mer g?r p? velbefinnende, kan dette eksplodere fullstendig.