Vi befinner oss i et forskningslaboratorium hos legemiddelprodusenten Warner Lambert/Parke Davies i staten Michigan, USA. En kjemiker har syntetisert noen nye kjemiske stoffer ved navn sykloheksylaminer. Noe uventet skjer. Fors?ksdyr med stoffene i blodet kommer i en transelignende tilstand. Dyrene reagerer ikke p? smerte eller andre sanseinntrykk. Men de puster, blodet sirkulerer normalt, og viktige reflekser er intakte. Har kjemikeren skutt gullfuglen: funnet et ideelt anestesimiddel? Selskapet skaffer seg omg?ende patentrettigheter.
Ett av stoffene, fensyklidin (PCP), f?r ?kenavnet ?Angel dust? og blir et av de mest misbrukte hallusinogene stoffene i de harde narkotikamilj?ene i USA. Men da er PCP allerede introdusert som anestesimiddel p? amerikanske sykehus. For PCP har en stor fordel fremfor andre bed?velsesmidler: Det sl?r ikke ned alle hjernefunksjoner. Mange typer inngrep kan utf?res uten den vanlige apparatparken p? operasjonsstuene: Narkoseapparatet, oksygenflaskene og respiratoren blir overfl?dig. Kirurgen kan st? ved operasjonsbordet og se dypt inn i pasientens ?pne ?yne uten ? f? kontakt. Man ser at PCP virker annerledes, men man aner ikke hvordan det virker p? hjernen.
Hallusinerte pasienter
Tiden g?r, og det blir vanskelig ? ignorere at rapportene om PCP stort sett sier det samme. PCP-pasientene har spesielle opplevelser under oppv?kning. De f?ler seg forvirrete, de dr?mmer, de f?r vrangforestillinger og mareritt, de ser ting som ikke er, de hallusinerer. Man konkluderer med at PCP har alvorlige psykiske bivirkninger, og det tas ut av bruk i medisinen. Men finner veien til gatemilj?ene. P? slutten av 60-tallet finner man at en tredjedel av alle pasienter som f?r stilt diagnosen schizofreni p? amerikanske sykehus, er p?virket av ?Angel dust?. De ?schizofrene? pasientene kan skrives ut n?r rusen g?r over. Det kan ta flere uker. Det gj?r det ikke med et annet av sykloheksylaminene, ketamin. Det har mange av de samme egenskapene som PCP, men de psykiske bivirkningene varer kortere. H?yden noen timer. Ketamin kommer til ? bli en ?konomisk suksess for legemiddelselskapet. Overalt i verden der det er n?dvendig ? bed?ve en pasient, men vanskelig ? overv?ke pasientens livsfunksjoner, kommer ketamin i bruk. Etter trafikkulykker, under katastrofer, i krig, i fattige land. Og man begynner ? kombinere ketamin med sovemidler, slik at pasientene skal slippe ? v?kne opp av forvirrete og skremmende dr?mmer. Men blant anestesilegene er ketamin fortsatt et av deres mest kontroversielle midler.
Ketamin-g?ten
Vi er kommet til ?ret 1994. De store og fremadstormende farmas?ytiske bedriftene er i gang med forskning og utpr?ving av helt nye legemidler. Legemidler som kan patenteres, legemidler som det ligger penger i. Ketamin har v?rt kjent s? lenge n? at alle patenter for lengst er g?tt ut. Ketamin er blitt foreldrel?st, ?an orphan drug?, i den farmas?ytiske terminologien.
Men ett sted interesserer man seg fortsatt for ketamin. For g?ten er ikke l?st: Hvordan virker ketamin i nervesystemet? Kan ketamin v?re en n?kkel til bedre forst?else av det neurobiologiske grunnlaget for bevissthet? Og kan man finne fram til bedre utnyttelser av ketamin i anestesi og smertebehandling?
Vi er kommet til noen sm? laboratorier med d?rlig ventilasjon og nedslitt utstyr i en femte etasje p? Blindern. Stedet er Farmakologisk institutt ved Universitetet i Oslo. To personer i hvite frakker kikker ut og smiler im?tekommende. Det er kjemiker og avdelingsingeni?r Enrica Ratti Moberg og medisinprofessor Ivar ?ye. De har nettopp sendt et bittelite reagensr?r med 10 milligram norketamin til et laboratorium i Sveits. For Moberg har ekspertise i ? syntetisere forstadiene som er n?dvendig for ? kunne fremstille radioaktivt merket ketamin. Forskerne bruker radioaktivt ketamin som redskap til ? utvide kunnskapen om hvordan hjernen bearbeider sanseinntrykk og hvorledes forstyrrelser i disse mekanismene kan f?re til psykisk lidelse. Det er neurobiologisk grunnforskning. Den praktisk-kliniske delen av ?ketamin-prosjektet? g?r i retning av ? utforske nye bruksomr?der for stoffet. Det kan v?re i smertebehandling, mot legemiddelavhengighet og til barn med tannlegeskrekk.
?ye har 15 ?r bak seg med ulike typer ketamin-studier, og i 15 ?r har han v?rt overbevist om at en oppklaring av hvordan ketamin virker, vil ?pne mange neurobiologiske d?rer. Det begynte som et 澳门葡京手机版app下载 med anestesilege Atle Maurset, og i dag kan Ivar ?ye sammen med Moberg, en rekke studenter og yngre forskere i besetningen, si at det prim?re m?let for prosjektet er n?dd, n?kkelen er funnet: Alle de kliniske virkningene av ketamin skyldes at ketamin blokkerer NMDA-reseptorene i nervesystemet. Hva betyr det?
Synapsenes n?kkelfunksjon
Ivar ?ye er ivrig g?tt i gang med noen nerveceller oppe ved den gr?nne tavlen: Runde figurer utstyrt med hver sin lange arm st?r p? rad og rekke. Det er her det skjer. I overgangen fra én celle til en annen. Her, mellom spissen av armen og den neste runde nervecellens kropp, forvandles den elektriske nerveimpulsen som har forplantet seg langs cellens arm, til et kjemisk stoff, et signalstoff, som blir mottatt i neste celle. Gjennom nettverket av nerveceller i hjernen forplanter informasjon seg, i form av for eksempel smerte, i hastig veksling mellom elektriske og kjemiske impulser. En sender i den ene enden av cellen og en mottaker, en reseptor, i den andre. Koblingen mellom cellene er synapser, og det er her ketaminet sl?r til. Men ketaminet er ikke kommet for ? overf?re informasjonen som et signalstoff ville gjort. Ketaminet blokkerer derimot nerveimpulsen. Ferdig arbeid.
De fleste andre anestesimidlene lammer stort sett alle synapser. Ketamin er kresent, det virker kun p? de mest avanserte synapsestrukturene. Der de bevisste prosessene, sansningen, h?rer hjemme. Ketamin lammer ikke de enklere synapsene som tar seg av andre form?l, de som ikke krever bevissthet. Automatiske prosesser.
I de avanserte synapsene har andre forskere funnet en reseptor som de har gitt navnet NMDA-reseptor fordi den p?virkes av hjelpestoffet N-metyl-D-aspartat, NMDA.
Ivar ?ye puster ut oppe ved tavlen. Han er kommet fram til sitt forskningsobjekt. For det er NMDA-reseptoren som er under lupen, bokstavelig talt.
Reseptorer under lupen
Alle de kliniske virkningene av ketamin skyldes at stoffet blokkerer NMDA-reseptorene i nervesystemet. (Bildeill. fra Farmakologisk institutt)
Farmakologene unders?ker bittesm? hjernepr?ver fra d?de rotter og mennesker. De kjemiske strukturene i hjernen er intakte omtrent et d?gn etter at d?den inntreffer. Da kommer hjernepr?vene under lupen, tilsatt en dose radioaktivt ketamin. Radioaktivt, fordi man da kan etterspore hvor ketaminet setter seg. Et radioaktivt stoff, i dette tilfellet et meget svakt radioaktivt stoff, sender ut str?ling som kan registreres med m?leinstrumenter. ?ye og hans medarbeidere har vist at ketamin kun setter seg i NMDA-reseptorene og bare n?r reseptorene er aktivert. Slik er et gammelt anestesimiddel blitt et nytt redskap for ? studere NMDA-reseptorenes funksjon.
Synapsene og spesielt NMDA-reseptoren er en n?kkel til ? beskrive hvordan mennesket l?rer, hvordan erfaring lagrer seg og forandrer oss. I l?pet av livet foreg?r det en stadig nydanning og omstrukturering av synapser. Det blir kalt for synaptisk plastisitet. Og det er denne plastisiteten som gj?r at vi utvikler oss i takt med den p?virkning vi utsettes for. N?r sanseinntrykkene er tilstrekkelig sterke, aktiveres NMDA-reseptorer i de aktuelle nervebanene og setter i gang en kjedereaksjon som f?rer til at synapsene blir forsterket. Da l?rer vi. NMDA-reseptorene er viktige brikker i den neurobiologiske forskningen over hele verden.
Ketamin p? hjernen
PET er en ny metode for ? unders?ke hjernen. Detektorer rundt hodet registrerer str?lingen fra stoffer som sender ut positroner (elektroner ladet med positiv elektrisitet). Datamaskiner kan p? grunnlag av disse signalene konstruere bilder av snitt gjennom hjernen. Varme farger betyr h?y radioaktivitet. Bildet viser h?y binding av ketamin (hvite omr?der) i thalamus hos en fors?ksperson med eksperimentelt provosert smerte. Thalamus er et ?st?yfilter? for sanseinntrykk. (Bildet er tatt ved PET-senteret i Uppsala, Finland)
Positronemisjonstomografi, PET, er det nye, avanserte verkt?y for hjerneforskning. Metoden er ikke tilgjengelig i Norge, men farmakologene 澳门葡京手机版app下载er med PET-sentre i Sverige og Sveits. Her er ketamin nyttig igjen. Enrica Ratti Mobergs radioaktive ketamin spr?ytes inn i blod?rene p? en fors?ksperson eller et fors?ksdyr og g?r bokstavelig talt til hodet p? personen eller dyret. Stoffet er bare svakt radioaktivt, det avgir sm? energimengder, gammastr?ling, n?r positroner (positivt ladde elektroner) kolliderer med elektroner. Str?lingen registreres av tallrike detektorer rundt hodet, og datamaskiner overf?rer s? dét til bilder av hjernen i forskjellige snitt. Etter 20 minutter og 24 sekunder er halvparten av radioaktiviteten brutt ned. I dette tidsrommet kan forskerne studere hjernens reaksjon p? smerte eller annen sansestimulans og sammenholde dette med virkningen som fors?kspersonen opplever. Fargenyanser p? dataskjermen forteller hvilke deler av hjernen som er blokkert.
Thalamus er en del av hjernen som har i oppgave ? v?re st?yfilter for bevisstheten. Der siles sanseimpulser. PET-bilder viser at ketamin binder seg i thalamus hos en fors?ksperson med eksperimentelt fremprovosert smerte.
Oppe i femte etasje p? Blindern observerer farmakologene direkte virkninger av ketamin. Mange studenter og forskere har ligget p? briksen og levert kropp og sanseopplevelser til ketaminforskningen. En spr?yte med lavdoseketamin i armen, og s? vet man ikke presis hva som skjer. De fleste svever ut av sin egen kropp. De ser seg selv utenfra. De blir fjerne og innadvendte. De kan kjenne smertefull stimulans, men det gj?r ikke vondt.
N?r bare en mindre del av NMDA-reseptorene er blokkert, oppleves det som forvrengte sanseinntrykk. N?r over halvparten av disse reseptorene er hemmet, mister vi bevisstheten og glir inn i en dr?mmeverden der underbevisstheten f?r fritt spillerom.
Ivar ?ye selv legger ut p? en romferd med jevn motordur i bakgrunnen. Alt rundt ham er rosa og r?dt. Virkeligheten og evigheten best?r utelukkende av disse fargene. All kognitiv bearbeidelse av inntrykk er sjaltet ut. Og han blir trist. Hans familie, hans hjem, hans venner er kun en illusjon. N?r de velkjente omgivelsene langsomt, men sikkert, dukker opp igjen, er han lettet.
Stille smerte
Smerter hos mennesker blir behandlet med stoffer som paracetamol og morfin. Men man leter etter andre typer. Fordi noen utvikler toleranse for opiater og andre ikke t?ler dem. I noen tilfeller kan de smertestillende midlene forverre sykdomsbildet. En helt annen pasientgruppe blir ikke kvitt smertene selv med store doser smertestillende stoffer i kroppen. Man sp?r seg hvorfor disse medikamentene ikke hjelper alle.
Det kan v?re p? grunn av de smertestillende midlenes virkningsm?te, men det kan ogs? ha sammenheng med skolemedisinens definisjon av smerte. Der heter det at smerte er et symptom p? noe annet. Et brudd, en vevsskade, en betennelse. Mennesker som har kommet til medisinerne med en type smerte eller lidelse som ikke er en impuls fra andre deler av kroppen, er ofte blitt mistenkt for hypokondri.
Men forst?elsen av smerte er i endring. Man er n? klar over at smerte kan v?re et symptom p? seg selv, et symptom p? nervesmerter. Smerte oppst?tt i hjernen. Neuralgi heter det.
Fantomsmerte er ogs? smerte i nervesystemet. Minnelser om en amputert kroppsdel.
?ye&medarbeidere har pr?vd ut ketamin p? pasienter med noen av disse smertetypene. Halvparten av pasientene kunne melde at smerten ble borte, halvparten ble ikke hjulpet. Nye kliniske fors?k skal i gang for om mulig ? gi en forklaring p? resultatet.
Farmakologene favner fra grunnleggende molekyl?rbiologisk forskning til konkret utvikling av nye legemidler. Det er fagets styrke og svakhet, mener Moberg og ?ye. Svakhet fordi man kan komme til ? gape over for mye, men styrke fordi det kan v?re konstruktivt ? se etter sammenhenger og ? bygge bro over faggrensene. Enrica Ratti Mobergs og Ivar ?yes bidrag er ketamin som d?r?pner til sansningens verden og som l?semiddel mot smerte. Og arbeidet fortsetter n?r vi lukker d?ren til laboratoriet der oppe i femte etasje.